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成骨细胞骨形成机制研究
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2006-11-29 19:43:44  论文网收集整理  www.66wen.com  
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      3.1 胰岛素样生长因子(IGFs)
      IGFs是骨细胞中含量最丰富的生长因子,对成骨细胞功能起重要的调节作用,目前已知的IGF主要为IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ,IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ由骨细胞生成并储存于骨中,在骨吸收时从骨中释放出来;成骨细胞在骨吸收时也能分泌增加量的IGFs,以自分泌方式发挥作用,刺激成骨细胞增殖和分化;另外由破骨细胞产生的IGFs以旁分泌方式作用于成骨细胞。因为IGF对骨形成有很强的促进作用,因此IGFs在骨吸收时大量增加介导了骨吸收和骨形成之间的偶联作用,使骨吸收后骨形成增加[9],有利于骨重建的正常进行。IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ对成骨细胞的作用基本相似,但IGF-Ⅱ作用较IGF-Ⅰ弱。IGF-Ⅰ、Ⅱ在成骨细胞培养中均可刺激成骨细胞的增殖和Ⅰ型胶原的生成,且与剂量有相关性,同时IGFs还可刺激碱性磷酸酶活性以及骨钙素的产生[10]。离体实验显示IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ促进鼠成骨细胞原癌基因c-fos的表达,后者可能在诱导成骨细胞增殖中起重要作用。不仅如此,IGFs还能介导全身激素如糖皮质激素、PTH、1,25(OH)2D3、雌激素及机械压力对成骨细胞增殖和分化的作用。另外IGFs与其他生长因子产生协同作用,共同刺激成骨细胞增殖和分化。骨组织中IGF受其自身合成,IGF受体数目及其亲和力、IGFBPs等调节[9,11]。TGFβ也能调节IGF-Ⅰ表达,TGFβ增加人成骨细胞IGF-Ⅰ表达,而抑制鼠成骨细胞的IGF-Ⅰ表达。


      IGFs为小蛋白,在血循环中半衰期很短,IGFs在体内与胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)结合后半衰期延长很多。骨组织中共存在6种结构相关的IGFBPs,IGFBPs可调节IGF作用。骨中IGFBP1-6除IGFBP-1外,其余均由成骨细胞产生,IGFBP-3、IGFBP-5可促进IGF对成骨细胞的刺激作用。而其他IGFBPs尤其是IGFBP-4阻止IGFs结合到胰岛素样生长因子受体(IGFR)上,抑制IGF活性。很多因素可调节IGFBPs产生,从而影响骨形成。骨细胞中,IGFs能调节IGFBps水平,使IGFBP-4减少而IGFBP-5增加。TGFβ减少IGFBP-4mRNA表达,同时显著增加IGFBP-4蛋白分解。在SaOS-2细胞系中,PTH增强IGFBP-4的结合活性及抑制IGFBP-4蛋白酶活性,从而对成骨细胞产生抑制作用,而雌二醇可以消除PTH的这些作用。此外,皮质激素能抑制IGFBP-5表达而1,25(OH)2D3刺激IGFBP-4表达从而二者均抑制成骨细胞增殖[9,12]。

      3.2 转化生长因子(TGFβ)
      TGFβ超家族包括TGFβs,骨形态蛋白2-7(BMPs2-7),肌动蛋白(actin),抑制素(inhibitin)。TGFβ合成初期是一种无活性的大分子复合物。骨基质中有大量的无活性TGFβ,当pH降低或纤溶酶及组织蛋白酶激活时,可使无活性的TGFβ活化。骨组织中骨吸收区pH值较低,可使TGFβ活化,因为TGFβ对成骨细胞骨形成产生重要影响,因此TGFβ可以调节骨吸收区新骨的形成。TGFβ对骨形成作用很复杂。在体外培养中TGFβ可以抑制或刺激成骨细胞增殖。这些矛盾的结果部分由于各个实验中所使用的TGFβ浓度,细胞密度,细胞来源不同[13]。TGFβ刺激非转化的成骨细胞DNA合成及细胞增殖,同时,TGFβ诱导c-fos原癌基因表达,而用c-fos反义mRNA能阻断TGFβ的致有丝分裂作用,证明c-fos表达在TGFβ诱导的成骨细胞增殖中有重要意义。目前,对TGFβ对成骨细胞分化功能的影响存在不同的结论,有报道,在原代成骨细胞培养中,TGFβ抑制AKP和骨钙素的合成。但另有学者报道,TGFβ可以明显促进细胞外基质的合成,刺激胶原、骨连接素(osteonectin)和骨桥蛋白合成,增加骨基质沉积率[14]。另外,TGFβ1减少胶原酶转录并加速胶原酶mRNA降解,这有利于维持骨中的胶原基质。在体实验中,实验动物接受TGFβ2系统性治疗能使其小梁骨的形成增加,并且在鼠股骨骨膜下注射TGFβ1和TGFβ2也能促使骨发生[15]。这些均证明TGFβ对骨形成起重要作用。TGFβ在人骨中的量随年龄增加而下降。体外研究中发现1,25(OH)2D3、E2可以增加鼠成骨细胞TGFβ产量。1,25(OH)2D3并能调节TGFβ受体表达。在人成骨细胞中,睾酮和PTH同样能增加TGFβ产量,除此之外,BMP-2也能增加TGFβ表达,而且TGFβ可自身诱导TGFβ表达[9]。

      3.3 骨形态蛋白(BMPs)
      BMPs是TGFβ超家族成员,具有刺激成骨的作用。BMP可由成骨细胞产生,产生的BMP主要与骨基质结合,很少释放到骨外。BMP的主要生物学作用是诱导未分化的间质细胞分化形成软骨和新生骨,前面已提到,BMP-2诱导成骨细胞的前体细胞分化成成骨细胞。在MC3T3-E1小鼠成骨样细胞培养中,BMP能增加AKP活性和胶原合成,但对成骨细胞增殖不起作用[2]。在鼠骨肉瘤ROS17/2.8细胞系培养中,BMP-7抑制细胞增殖,而在人成骨细胞培养中,BMP-7刺激细胞增殖。BMPs与其他生长因子相互作用,共同诱导新骨形成,如TGFβ、VitD可使BMP-2增加。糖皮质激素促进BMP-2、BMP-4对成骨细胞分化的诱导作用并在分化早期促进BMP-6合成,BMP-6在成骨细胞分化早期有重要作用,它介导糖皮质激素诱导的成骨细胞分化。BMPs对其他生长因子的影响表现在BMP-2增加大鼠成骨细胞IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ,BMP-4增加单核细胞TGFβ,而BMP-7能增加IGF-Ⅱ型受体的数量和减少IGFBP-4的产生及增加IGFBP-3、-5的产生。BMPs通过调节这些生长因子而诱导成骨作用[9,16,17]。

       
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