35年狼疮性肾炎临床与基础研究

2006-11-29 18:55:32  论文网收集整理  www.66wen.com  
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    作者:孙林 叶任高 杨念生 曾丽霞 李幼姬 刘冠贤 摘要 本研究在国内首次发现异常增高的循环白介素-6可导致狼疮性全身性病理损
    害;白介素-6异常增高在狼疮性小管间质损害过程中可能具有重要作用;白介素-
    6及其信息传递中的GP130,JunB基因异常表达参与了弥漫性增生性狼疮性肾炎(LN)
    分子发病过程,并率先发现丹参通过增强c-myc蛋白高水平表达而诱导细胞凋亡,
    从而对人肾成纤维细胞增殖产生抑制作用。在国内外首次证实巨噬细胞在LN的病人
    肾脏局部增殖,且和疾病严重程度呈正相关。首次发现白介素受体(sIL-2R)和FLC
    T增多是诊断早期活动LN的可靠指标。筛选并建立了一种本病活动性的计分方法;
    发现小管间质病变分级对LN肾小球病理、临床表现、治疗、疗效及复发的判断均有
    指导意义。在国内首先报道超大剂激素冲击疗法治疗严重的活动性LN,率先提出适
    合我国国情的改进CTX冲击疗法治疗LN。发现中药在促进骨髓造血,对抗CTX等致免
    疫功能过度抑制具有一定作用。首次在国内探讨了LN尿毒症的可逆性,并分析发现

    SLE死亡最主要原因并非尿毒症。


      狼疮性肾炎(LN)是一种临床常见的自身免疫性疾病,严重影响着人民的健康。
    由于其诊断治疗较为棘手,发病机制仍不明确,因此LN的研究一直受到国内外学者
    的重视[1~9],我们课题组对此病作了30多年的临床和实验研究,于1963年在国
    内最早分析了当时国内最大组别的系统性红斑狼疮(SLE)[10],以后不断地进行
    临床观察和研究。近年来随着细胞分子生物学技术的发展,我们对其分子发病机理
    与临床进行了综合研究,现总结如下。

    1 发病机理

    1.1 白细胞介素-6
      白细胞介素-6(白介素-6)与LN发病机理仍然尚不十分清楚,为了确定LN病人体
    内是否存在内源性白介素-6表达增高及其来源,我们应用ELISA法检测58例LN病人
    的血清及外周血单个核细胞(PBMC)内白介素-6蛋白的水平[11],在国内首次采用
    原位杂交方法结合IBAS 2.0图像分析系统,检测其中20例LN病人PBMC在未受任何刺
    激时白介素-6 mRNA表达强度,并分析3者之间的关系。结果表明该3者水平在LN病
    人体内均异常增高,活动期尤其明显,3者之间互呈直线正相关。提示LN病人PBMC
    内源性过度表达和合成白介素-6是其外周白介素-6水平增高的原因之一,异常增高
    的循环白介素-6对狼疮性全身性病理损害,尤其对肾损害具有重要的作用,同时证
    明血清白介素-6增高可提示LN处于活动期,对临床指导治疗有一定意义。另外,我
    们探讨了白介素-6在狼疮性小管间质病变中的作用[12],通过检测42例活动期L
    N患者尿白介素-6水平与其中的15例肾小管间质白介素-6 mRNA水平,发现42例活动
    期LN患者中有36例尿白介素-6肌酐比值>5 ng/mg,其增高程度与尿微球蛋白(β 
    2-MG)及NAG酶活性水平呈显著正相关;在15例肾组织切片中,肾小管间质均有白介
    素-6 mRNA表达,小管间质病变愈严重,其表达量愈高,而健康肾组织小管间质几
    乎无白介素-6 mRNA表达。提示LN患者活动期尿白介素-6水平异常增高与肾小管间
    质白介素-6 mRNA异常表达有关,白介素-6在狼疮性小管间质损害过程中可能具有
    重要作用。
       有关白介素-6信号传递系统中GP130和JunB是否参与了弥漫性增生性LN的分子
    病理过程目前国内外尚无报道。我们采用原位杂交技术观察了20例弥漫性增生性L
    N患者肾活检组织肾小球细胞中白介素-6、GP130和JunB mRNA表达,并分析其与患
    者肾小球系膜区增宽和尿蛋白之间的关系[13],结果在国内外首次发现弥漫性增
    生性LN患者白介素-6、GP130 JunB基因mRNA表达分别是6.6±0.9,8.6±0.9和6.7
    ±0.8,较对照组明显增加(P<0.01);白介素-6、GP130 mRNA表达与系膜区增宽和
    尿蛋白排泄量呈正相关。提示白介素-6及其信息传递中的GP130和JunB基因异常表
    达在弥漫性增生性分子发病机理中起一定作用,为LN的分子病理机制提供了新的实
    验依据。

    1.2 细胞凋亡

       

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